James Patrick Allison. Sursa foto: https://faculty.mdanderson.org
James Patrick Allison. Sursa foto: https://faculty.mdanderson.org
Tasuku Honjo. Sursa foto: https://kuias.kyoto-u.ac.jp
Tasuku Honjo. Sursa foto: https://kuias.kyoto-u.ac.jp

Anul acesta, laureații Premiului Nobel pentru Medicină sunt cercetătorii dr. James P. Allison (SUA) și dr. Tasuku Honjo (Japonia). Aceștia au descoperit terapii pentru tratarea cancerului. Cei doi imunologi și-au axat cercetările pe studierea capacității sistemului imunitar de a ataca celulele canceroase. Mai exact, au primit acest prestigios premiu pentru descoperirea unor terapii anti-cancer prin inhibarea reglării imune negative – spune un comunicat de presă (01.10.2018) al Fundației Nobel. Cei doi cercetători vor primi și 9 milioane coroane suedeze (cam 1 milion de dolari americani), fiecare câte 50%.

“Cancerul – arată Comitetul pentru acordarea Premiului Nobel pentru Fiziologie sau Medicină (The Nobel Committee for Physiology or Medicine) – ucide milioane de oameni în fiecare an și este una dintre cele mai mari provocări ale sănătății umane. Prin stimularea capacității inerente a sistemului nostru imunitar de a ataca celulele tumorale, laureații de la Nobel din acest an au stabilit un principiu complet nou pentru terapia cancerului. James P. Allison a studiat o proteină cunoscută care funcționează ca o frână a sistemului imunitar. El și-a dat seama de potențialul de a elibera frâna și, prin urmare, celulele noastre imunitare vor putea declașa atacul asupra tumorilor. Apoi a dezvoltat acest concept într-o abordare complet nouă pentru tratarea pacienților. În paralel, Tasuku Honjo a descoperit o proteină pe celulele imune și, după o explorare atentă a funcției sale, a dezvăluit în cele din urmă că funcționează și ca frână, dar cu un mecanism diferit de acțiune. Terapiile bazate pe descoperirea sa s-au dovedit a fi uimitor de eficiente în lupta împotriva cancerului. Allison și Honjo au arătat cum pot fi utilizate strategii diferite de inhibare a frânării sistemului imunitar în tratamentul cancerului. Descoperirile seminale ale celor doi laureați constituie un punct de reper în lupta noastră împotriva cancerului”.

Pe site-ul Comitetului de acordare a Premiului Nobel se mai afirmă:

Poate imunitatea noastră să fie angajată pentru tratamentul cancerului?

Cancerul cuprinde multe afecțiuni diferite, toate caracterizate prin proliferarea necontrolată a celulelor anormale cu capacitate de răspândire în organele și țesuturile sănătoase. O serie de abordări terapeutice sunt disponibile pentru tratamentul cancerului, inclusiv intervenții chirurgicale, radiații și alte strategii, dintre care unele au fost premiate cu premii Nobel. Acestea includ metode pentru tratamentul hormonilor pentru cancerul de prostată (Huggins, 1966), chimioterapia (Elion și Hitchins, 1988) și transplantul de măduvă osoasă pentru leucemie (Thomas 1990). Cu toate acestea, cancerul avansat rămâne extrem de dificil de tratat, iar noi strategii terapeutice sunt, cu disperare, necesare. La sfârșitul secolului al XIX-lea și începutul secolului XX, conceptul a constatat că activarea sistemului imunitar ar putea fi o strategie pentru atacarea celulelor tumorale. S-au făcut încercări de a infecta pacienții cu bacterii pentru a activa apărarea. Aceste eforturi au avut doar efecte modeste, dar o variantă a acestei strategii este utilizată astăzi în tratamentul cancerului de vezică urinară. Sa constatat că au fost necesare mai multe cunoștințe. Mulți oameni de știință s-au angajat în cercetări de bază intense și au descoperit mecanisme fundamentale care reglementează imunitatea și au arătat, de asemenea, modul în care sistemul imunitar poate recunoaște celulele canceroase. În ciuda progreselor științifice remarcabile, încercările de a dezvolta noi strategii generalizabile împotriva cancerului s-au dovedit a fi dificile. În plus, cei doi laureați constituie un punct de reper în lupta noastră împotriva cancerului.

Acceleratoare și frâne în sistemul nostru imunitar

Proprietatea fundamentală a sistemului nostru imunitar este abilitatea de a discrimina “sinele” de “non-sine”, astfel încât bacteriile invadatoare, virușii și alte pericole pot fi atacate și eliminate. Celulele T, un tip de globule albe, sunt actori-cheie în această apărare. Celulele T s-au dovedit a avea receptori care se leagă la structurile recunoscute ca non-auto și astfel de interacțiuni declanșează sistemul imunitar de a se angaja în apărare. Dar proteinele suplimentare care acționează ca acceleratoare de celule T sunt, de asemenea, necesare pentru a declanșa un răspuns imun complet (a se vedea figura). Mulți oameni de știință au contribuit la această cercetare de bază importantă și au identificat alte proteine care funcționează ca frâne pe celulele T, inhibând activarea imunității. Acest echilibru complex între acceleratoare și frâne este esențial pentru un control strâns. Se asigură că sistemul imunitar este suficient de implicat în atac împotriva microorganismelor străine, evitând, în același timp, activarea excesivă care poate duce la distrugerea autoimună a celulelor și țesuturilor sănătoase.

Un nou principiu pentru terapia imună

În anii 1990, în laboratorul sau de la Universitatea din California, Berkeley, James P. Allison a studiat proteina CTLA-4 din celule T. El a fost unul dintre câțiva oameni de știință care au făcut observația că CTLA-4 funcționează ca o frână a celulelor T. Alte echipe de cercetare au exploatat mecanismul ca țintă în tratamentul bolilor autoimune. Totuși, Allison avea o idee cu totul diferită. El a dezvoltat deja un anticorp care s-ar putea lega de CTLA-4 și ar putea bloca funcția sa (vezi Figura). El a început acum să investigheze dacă blocarea CTLA-4 ar putea decupla frâna cu celule T și ar elibera sistemul imunitar pentru a ataca celulele canceroase. Allison și colaboratorii au efectuat un prim experiment la sfârșitul anului 1994, iar în emoția lor a fost imediat repetată în timpul pauzei de Crăciun. Rezultatele au fost spectaculoase. Șoarecii cu cancer au fost vindecați prin tratamentul cu anticorpi care inhibă frânarea și deblocarea activității celulelor T antitumorale. În ciuda interesului mic din partea industriei farmaceutice, Allison și-a continuat eforturile intense de a dezvolta strategia într-o terapie pentru oameni. Rezultate promițătoare au apărut în curând din mai multe grupuri, iar în 2010 un studiu clinic important a arătat efecte frapante la pacienții cu melanom avansat, un tip de cancer de piele. La câțiva pacienți, semnele de cancer rămas au dispărut. Astfel de rezultate remarcabile nu au fost niciodată văzute anterior în acest grup de pacienți.

Descoperirea PD-1 și importanța acestuia pentru terapia cancerului

În 1992, câțiva ani înainte de descoperirea lui Allison, Tasuku Honjo a descoperit PD-1, o altă proteină exprimată pe suprafața celulelor T. Hotărât să-i descopere rolul, a explorat cu meticulozitate funcția acesteia într-o serie de experimente elegante, efectuate timp de mai mulți ani în laboratorul său de la Universitatea din Kyoto. Rezultatele au arătat că PD-1, similar cu CTLA-4, funcționează ca o frână cu celule T, dar acționează printr-un mecanism diferit (vezi Figura). În experimentele pe animale, blocarea PD-1 s-a dovedit, de asemenea, o strategie promițătoare în lupta împotriva cancerului, așa cum a demonstrat Honjo, dar și alte grupuri. Acest lucru a deschis calea utilizării PD-1 ca țintă în tratamentul pacienților. A urmat dezvoltarea clinică, iar în 2012 un studiu cheie a demonstrat eficacitatea clară în tratamentul pacienților cu diferite tipuri de cancer. Rezultatele au fost dramatice, ducând la o remisiune pe termen lung și la o posibilă vindecare la mai mulți pacienți cu cancer metastatic, o afecțiune care anterior fusese considerată în esență netratabilă.

Terapia imună de control pentru cancer, astăzi și în viitor

După studiile inițiale care arată efectele blocării CTLA-4 și PD-1, dezvoltarea clinică a fost dramatică. Acum știm că tratamentul, denumit adesea “terapie imunologică de control”, a schimbat fundamental rezultatul pentru anumite grupuri de pacienți cu cancer avansat. Similar cu alte terapii pentru cancer, se observă efecte secundare adverse, care pot fi grave și chiar pot pune în pericol viața pacienților. Acestea sunt cauzate de un răspuns imunitar hiperactiv care conduce la reacții autoimune, dar sunt, de obicei, gestionabile. Cercetarea intensă continuă se axează pe elucidarea mecanismelor de acțiune, cu scopul de a îmbunătăți terapiile și de a reduce efectele secundare.

Dintre cele două strategii de tratament, terapia cu punct de control împotriva PD-1 s-a dovedit a fi mai eficace și au fost observate rezultate pozitive în mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancer pulmonar, cancer renal, limfom și melanom. Studiile clinice noi indică faptul că terapia asociată, care vizează atât CTLA-4 cât și PD-1, poate fi chiar mai eficientă, așa cum s-a demonstrat la pacienții cu melanom. Astfel, Allison și Honjo au inspirat eforturi pentru a combina diferite strategii pentru a elibera frânele asupra sistemului imunitar, în scopul eliminării mai eficiente a celulelor tumorale. Un număr mare de studii de terapie cu puncte de control sunt, în present, în curs de desfășurare împotriva majorității tipurilor de cancer, iar noi proteine de puncte de control sunt testate ca ținte.

De mai bine de 100 de ani, oamenii de știință au încercat să angajeze sistemul imunitar în lupta împotriva cancerului. Până la descoperirile seminale ale celor doi laureați, progresul în dezvoltarea clinică a fost modest. Terapia cu puncte de control a revoluționat tratamentul pentru cancer și a schimbat fundamental modul în care vedem cum poate fi gestionat cancerul.

Date suplimentare:

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/

https://www.nobelprize.org/uploads/2018/10/press-medicine2018.pdf

Informații suplimentare despre cercetările dr. James P. Allison și dr. Tasuku Honjo:

Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 11(11), 3887–3895.

Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271(5256), 1734–1736.

Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. (1997). Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 94(15), 8099–8103.

Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11, 141–151.

Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 192(7), 1027–1034.

Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. (2003). Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA, 100(8), 4712-4717.

Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005). PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol, 17(2), 133–144.

Despre cei doi cercetători:

James Patrick Allison s-a născut în 1948 în Alice, Texas, Statele Unite ale Americii. A primit doctoratul în 1973, la Universitatea din Texas, Austin. În perioada 1974-1977 a făcut studii post-doctorale la Clinica Scripps și Fundația de Cercetare, La Jolla, California. În perioada 1977-1984 a fost membru al facultății de la Universitatea din Texas – System Cancer Center, Smithville, Texas; în perioada 1985-2004 la Universitatea din California, Berkeley și în perioada 2004-2012 la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York. În perioada 1997-2012 a fost investigator la Institutul Medical Howard Hughes. Din 2012 este profesor la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas și este afiliat la Institutul Parker pentru Imunoterapia Cancerului.

Tasuku Honjo s-a născut în 1942 în Kyoto, Japonia. În 1966 a devenit MD, iar în perioada 1971-1974 a fost cercetător în SUA, la Institutul Carnegie din Washington, Baltimore, și la Institutul Național de Sănătate, Bethesda, Maryland. A primit doctoratul în 1975, la Universitatea din Kyoto. În perioada 1974-1979, a fost membru al Facultății de la Universitatea din Tokyo și, în perioada 1979-1984, la Universitatea Osaka. Din 1984 este profesor la Universitatea din Kyoto. A fost decan al Facultății de la Universitatea din Kyoto, în două perioade: 1996-2000 și 2002-2004.

Despre Premiul Nobel pentru Medicină:

Adunarea Nobel (The Nobel Assembly), formată din 50 de profesori reuniți la Institutul Karolinska, acordă Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină. Comitetul său Nobel evaluează nominalizările. Din anul 1901, Premiul Nobel a fost acordat oamenilor de știință care au făcut cele mai importante descoperiri în beneficiul omenirii. Premiul Nobel (Nobel Prize®) este o marcă înregistrată a Fundației Nobel.